Omega-6 e omega-3: dalla scoperta delle prostaglandine ai nuovi mediatori lipidici anti infiammazione: prospettive terapeutiche

Riassunto
Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) rappresentano importanti costituenti di tutte le membrane cellulari dell’organismo. I PUFA, quali l’acido arachidonico (AA), l’eicosapentaenoico (EPA), e il docosaesaenoico (DHA), sono i precursori di composti con azione pro e anti infiammatoria. L’infiamma-zione è una risposta difensiva a lesioni e infezioni di vario tipo ma una risposta eccessiva o inappropriata  è responsabile di varie condizioni patologiche acute e croniche. Numerosi studi hanno evidenziato che  una infiammazione sistemica anche se di modica entità, è presente in varie condizioni patologiche quali l’insulina resistenza, il diabete mellito tipo 2, l’ipertensione, l’aterosclerosi, la patologia coronarica, le malattie infiammatorie croniche intestinali, la colite, il fegato grasso non alcolico, il lupus sistemico, la schizofrenia, l’Alzheimer, il Parkinson, il cancro ed è caratterizzata da un eccesso di eicosanoidi pro infiammatori. Molto è stato chiarito circa le basi molecolari che attivano i mediatori chimici dell’infiammazione e quelli della risoluzione del processo infiammatorio da sempre considerato un processo passivo che si conclude  quando  vengono a mancare gli impulsi pro-infiammatori e i mediatori lipidici,  quali i leucotrieni e le prostaglandine. Per tale motivo, la gran parte dei farmaci anti-infiammatori è stata realizzata contro quei mediatori lipidici che sono responsabili del processo infiammatorio. Solo recentemente è stata evidenziata l’esistenza di meccanismi endogeni che bloccano l’evento infiammatorio con la sintesi ed il rilascio di mediatori anti-infiammatori. Con l’identificazione delle  lipossine, molecole prodotte dagli omega-6 PUFA, delle  resolvine, protectine e maresine, prodotte dagli omega-3 PUFA oggi si possono ottenere significativi effetti positivi per la cura della malattie infiammatorie a conferma che la risoluzione del processo infiammatorio è un processo attivo anche se non sono ancora chiari i meccanismi che lo determinano. Uno squilibrio metabolico degli acidi grassi essenziali a favore  delle molecole pro-infiammatorie o una carenza  di  mediatori  anti-infiammatori sarebbero responsabili di malattie che presentano  uno stato infiammatorio protratto. La messa a punto di composti analoghi anti infiammatori simili a quelli normalmente prodotti dall’organismo rappresenta una interessante e stimolante ipotesi di lavoro. Vengono brevemente riportate le scoperte che hanno condotto alle attuali conoscenze, i meccanismi d’azione dei nuovi mediatori lipidici e le prime prospettive terapeutiche. Ulteriori e approfonditi studi sono però necessari per ottenere risultati apprezzabili nelle patologie infiammatorie dell’uomo.

Omega-6 and omega-3: from discovery of prostaglandins to new anti-inflammatory lipid mediators: therapeutic perspectives
Summary
Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) form an important constituent of all the cell membranes in the body. PUFAs such as arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) form precursors to both pro-inflammatory and anti-inflammatory compounds. Inflammation is a defensive response to injury and infection, but excessive or inappropriate inflammation contributes to a range of acute and chronic human diseases. Several clinical studies have identified a low-grade of systemic inflammation in clinical conditions such as insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, inflammatory bowel disease and colitis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), lupus, schizophrenia, Alzheimer’s disease and other dementias and cancer are also characterized by an excess of pro-inflammatory eicosanoids. Much is known about the molecular basis of initiating signals and pro inflammatory chemical mediators in inflammation, and  resolution of inflammation has historically been viewed as a passive process, occurring as a result of the withdrawal of pro-inflammatory signals, including lipid mediators such as leukotrienes and prostaglandins. Thus, most anti-inflammatory drugs have traditionally targeted primarily mediator pathways that are engaged at the onset of inflammation. Only recently it has become apparent that endogenous stop signals are present at a critical checkpoints, within the temporal events of inflammation, with the synthesis and release of anti-inflammatory mediators. Beneficial effects for the inflammatory diseases are due to recently identified molecules, lipoxins, generated from omega-6 PUFA precursors, and resolvins, protectins and maresins, generated from omega-3 PUFA precursors, yet without mechanistic explanations for the beneficial effects, supporting the notion that inflammatory resolution is an active process. An imbalance in the metabolism of essential fatty acids, that is more in favour of pro-inflammatory molecules or a decrease of these distinct set of chemical mediators with potent anti-inflammatory and pro-resolving properties, is now associated with diseases of prolonged inflammation. Designing pharmacological mimetic of naturally occurring pro-resolving mediators offers exciting targets for new drugs. This review describes the discovery and synthesis of these novel lipid mediators, and mechanisms of action, and summarizes the studies to date that have uncovered  their roles in disease states. More robust data are needed especially in critically ill patients.