From natural products to Alzheimer experimental therapeutics, eserine based drugs as symptomatic and disease altering agents

Abstract

Summary
Based on the hexahydropyrroloindole backbone of the natural product and alkaloid, (-)-physostigmine (eserine) – a short-acting non-selective reversible cholinesterase inhibitor, three series of compounds were designed and developed to overcome its pharmacokinetic and pharmacodynamic shortfalls to provide experimental therapeutics for Alzheimer’s disease (AD) and pharmacological tools to define brain function in health, aging and disease. Posiphen and analogues are amyloid-b precursor protein (APP) and amyloid-b peptide (Ab) lowering agents that are cholinergically inert but generate metabolites with anticholinesterase action. (-)-Bisnorcymserine and analogues are potent, centrally active, reversible, selective butyrylcholinesterase inhibitors, whereas (-)-phenserine and analogues are similar but selective acetylcholinesterase inhibitors, and each additionally lowers APP and Ab generation as a secondary action. Defining the clinical value of these agents in AD and related dementias is a key focus of current research.

A partire da prodotti naturali per la terapia sperimentale nell’Alzheimer, farmaci a base di eserina come agenti in grado di alterare la malattia e la sintomatologia
Riassunto
Basandosi sullo scheletro esaidropirroloindolico del prodotto naturale e alcaloide (-)-fisostigmina (eserina), un inibitore reversibile non selettivo a breve durata d’azione della colinesterasi, sono state progettate e sviluppate tre serie di composti con duplice scopo: per superare le sue carenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in modo da allestire terapie sperimentali per la malattia di Alzheimer (MA) e come strumenti farmacologici per definire le funzioni cerebrali in materia di salute, invecchiamento e patologia. Il Posiphen e analoghi, che promuovono l’abbassamento dei livelli della proteina precursore b-amiloide (APP) e del peptide b-amiloide (Ab), sono colinergicamente inerti ma generano metaboliti con azione anticolinesterasica. (-)-Bisnorcymserina e analoghi sono potenti, attivi a livello centrale, reversibili, inibitori selettivi della butirilcolinesterasi, mentre (-)-fenserina e analoghi sono simili ma inibitori selettivi dell’acetilcolinesterasi, e ciascuno abbassa ulteriormente la produzione di APP e di Ab come azione secondaria. Definire il valore clinico di questi agenti nella MA e nelle demenze correlate è un obiettivo chiave delle ricerche in corso.