Flavonoid dimer as modulator of drug resistance in cancer

Abstract

Summary
Multidrug resistance (MDR) is a major problem in cancer chemotherapy. The best characterized resistance mechanism is the one mediated by the overexpression of permeability-glycoprotein (P-gp) and MDR related protein 1 (MRP1), both of which can pump a variety of anticancer drugs out of the cells, resulting in lowered intracellular drug accumulation.  Development of MDR modulators against P-gp and MRP1 has attracted interests from both academia and industry. Unfortunately, the first and second generation MDR modulators have failed due to various reasons including toxicity and unpredictable drug-drug interaction. We are interested in designing novel synthetic flavonoid dimers to target P-gp and MRP1 with the aim of developing specific, non-toxic and efficient MDR modulators. Some naturally-occurring flavonoids have been demonstrated to be moderate MDR modulators. To increase the specificity and affinity of flavonoids towards P-gp and MRP1, we have successfully used bivalency approach to synthesize novel flavonoid dimers and demonstrated that they are potent P-gp and MRP1 modulators in cancers. The first generation flavonoid dimer is made up of two apigenin moieties linked together by a biocompatible linker with various length of polyethylene glycol. The second generation flavonoid dimers have higher efficacy with EC50 (effective concentration that reduces IC50 by half) at nM range for both P-gp and MRP1, which is comparable to that of the most potent MDR modulators available. Biochemical studies suggested that these flavonoid dimers are binding to the substrate binding site of MRP1. In summary, we have synthesized a series of novel flavonoid dimers and demonstrated that they are highly effective P-gp and MRP1 inhibitors.

I dimeri flavonoidi agiscono come modulatori della resistenza ai farmaci nel cancro
Riassunto
La resistenza multifarmaco (MDR) è uno dei principali problemi nella chemioterapia antiblastica. Il miglior meccanismo caratterizzato di resistenza è quello mediato dalla iperespressione di una glicoproteina di membrana che regola la permeabilità (P-gp) e della proteina 1 correlata alla MDR (MRP1), entrambe in grado di pompare fuori delle cellule una varietà di farmaci antitumorali, con conseguente abbassamento dei loro livelli di accumulo intracellulare. Lo sviluppo di modulatori MDR contro P-gp e MRP1 ha attirato gli interessi sia delle università che dell’industria. Purtroppo, i modulatori MDR di prima e seconda generazione hanno falito il loro compito a causa di vari motivi, tra cui la tossicità e un’interazione imprevedibile tra farmaci. Siamo interessati a progettare nuovi dimeri flavonoidi sintetici per designare come bersaglio P-gp e MRP1 con l’obiettivo di sviluppare modulatori MDR specifici, non tossici ed efficienti. Alcuni flavonoidi presenti in natura hanno dimostrato essere moderati modulatori MDR. Per aumentare la specificità e l’affinità dei flavonoidi verso P-gp e MRP1, è stato utilizzato con successo l’approccio bivalente per sintetizzare nuovi dimeri flavonoidi ed è stato dimostrato come essi siano potenti modulatori di P-gp e MRP1 nel cancro. La prima generazione di dimeri flavonoidi è costituita da due frazioni di apigenina collegate tra loro da un linker biocompatibile di varie lunghezze di polietilene glicole. La seconda generazione di dimeri flavonoidi ha una maggiore efficacia con un EC50 (la concentrazione efficace che riduce IC50 della metà) che varia in un range nanomolare sia per P-gp che per MRP1, che è paragonabile a quello dei modulatori MDR più potenti disponibili. Studi biochimici hanno suggerito che questi dimeri flavonoidi siano legati ad un sito legante il substrato di MRP1. In sintesi, sono stati sintetizzati una serie di nuovi dimeri flavonoidi ed è stato dimostrato come essi siano degli inibitori altamente efficaci di P-gp e MRP.